Adenosin Trifosfato: molteplici ruoli di una molecola antica (parte 1^ – ATP extramitocondriale)

Abstract

Nel primo capitolo dei Fondamenti di Medicina Osteopatica si afferma che l’organismo umano è dotato di capacità intrinseca di autoregolazione, autoguarigione e conservazione della salute. Chi fornisce al corpo l’energia chimica per mettere in atto tali meccanismi? La protagonista è una piccola molecola di nome Adenosin Trifosato (ATP). Anche se da 50 anni si ritiene che la sede unica di produzione aerobica di ATP sia un organello cellulare, il mitocondrio, recenti esperimenti suggeriscono che questo non sia sempre vero e attribuiscono ad esso un ruolo come neurotrasmettitore, mettendo così in discussione uno degli assunti di base della biologia.

Da quasi 100 anni i nucleotidi dell’adenina sono riconosciuti quali molecole chiave nella gestione dell’energia chimica per l’attività cellulare e nella regolazione del metabolismo. Forse già dall’era abiotica l’Adenosin Trifosato (ATP) è stato la moneta di scambio universale dell’energia chimica della vita _[1].

Sin dalla cosiddetta “oxygen catastrofe”, momento nel quale l’atmosfera primordiale della Terra si arricchì di ossigeno in quantità sufficienti a permettere l’evoluzione dei sistemi che lo utilizzano come accettore di elettroni, la maggior quota di ATP nei viventi è sintetizzata in via aerobia, col meccanismo biochimico della fosforilazione ossidativa. Si è a lungo ritenuto che il mitocondrio fosse responsabile esclusivo della fosforilazione ossidativa, tuttavia questa si trova nel citosol, o in distretti subcellulari poco accessibili, o a volte addirittura privi di mitocondri.
Recentemente, grazie alla ricerca della fonte di ATP nel segmento esterno del bastoncello retinico (OS) che è privo di mitocondri, ma ha un consumo fortissimo di ATP nel processo della trasduzione visiva, è stato possibile dimostrare che quest’ultima trova supporto metabolico in una fosforilazione ossidativa extra-mitocondriale mai sospettata prima, che ha luogo direttamente nell’OS. Da una analisi proteomica di OS purificati si è osservato _[2] che questi esprimono la macchineria mitocondriale del metabolismo ossidativo: gli enzimi del ciclo di Krebs _[3] e della catena di trasporto degli elettroni (ETC) e la FoF1-ATP sintasi che svolgono la fosforilazione ossidativa (OXPHOS). Risultati simili sono stati ottenuti su vescicole di mielina intatte _{[4] [5] [6]} e le membrane plasmatiche del glioma C6, e di altre cellule cancerose _[7].

Ancor meno conosciuta è la provenienza dell’ATP, che deve necessariamente attraversare le membrane intracellulari per trovarsi fuori dalla cellula. Questo desta perplessità dal momento che l’ATP è una molecola citosolica ed ha acceso un dibattito _[8] circa i meccanismi di trasporto ATP coinvolti. Nondimeno, è ora riconosciuto che l’ATP viene rilasciato da molte cellule in risposta a sollecitazioni meccaniche, ipossia, infiammazione e ad alcuni agonisti. Vi sono prove convincenti di un rilascio esocitotico da cellule endoteliali e uroteliali; altri meccanismi sono stati proposti, tra cui trasportatori ATP-cassette, emi-connessine, canali anionici e voltaggio-dipendenti del plasmalemma.

E’ stato anche ipotizzato che la principale fonte di ATP agente su recettori purinergici è costituita da cellule danneggiate o morte. Tuttavia convince poco chi scrive il fatto che un meccanismo così sofisticato come la segnalazione cellulare purinergica debba attendere qualche meccanismo aspecifico che attui un rilascio di ATP nella sede giusta al momento giusto.

Considerando l’espressione ectocellulare della ETC e F1Fo-ATP sintasi  sulla plasma membrana, cataliticamente attive nella produzione aerobica extra-mitocondriale di ATP, questa potrebbe essere una fonte altamente regolabile di produzione di ATP ectocellulare. Inoltre, partendo dal modello recentemente proposto per la gestione dei protoni al centro delle membrane respiranti, discende la possibilità che la sintesi aerobia ectocellulare sia collegata a quella endocellulare, sempre sulla plasma membrana ad opera di ATP sintasi espresse sulla membrana cellulare con orientamento opposto, entrambe riceventi protoni dal centro della membrana: in tal modo non vi sarebbe alcuna separazione di ruoli per l’ATP. Non un ruolo endocellulare, metabolico e poi un ruolo ectocellulare, di segnale, piuttosto una manifestazione ecto-cellulare del metabolismo citosolico, che funge da segnalatore per l’esterno della cellula.

Nei prossimi giorni sarà pubblicata la 2^ parte dell’articolo sul ruolo dell’ATP come Neurotrasmettitore.

_{1. Muller, A.W., Were the first organisms heat engines? A new model for biogenesis and the early evolution of biological energy conversion. Prog Biophys Mol Biol, 1995. 63(2): p. 193-231.}

_{2. Panfoli, I., et al., Proteomic analysis of the retinal rod outer segment disks. J Proteome Res, 2008. 7(7): p. 2654-69.}

_{3. Panfoli, I., Calzia, D.,  Ravera, S., et al., Extramitochondrial Tricarboxylic Acid Cycle In Retinal Rod Outer Segments. Biochimie, 2011}.

_{4. Ravera, S., et al., Evidence for aerobic ATP synthesis in isolated myelin vesicles. Int J Biochem Cell Biol, 2009. 41(7): p. 1581-91.}

_{5. Morelli, A., S. Ravera, and I. Panfoli, Hypothesis of an energetic function for Myelin. Cell Biochemistry and Biophysics, 2011. accepted}.

_{6. Morelli, A., et al., Impairment of heme synthesis in myelin as potential trigger of multiple sclerosis. Med Hypotheses, 2012. 78(6): p. 707-10}.

_{7. Chang, H.Y., et al., Ectopic ATP synthase blockade suppresses lung adenocarcinoma growth by activating the unfolded protein response. Cancer Res, 2012. 72(18): p. 4696-706}.

_{8. Chaudry, I.H., Does ATP cross the cell plasma membrane. Yale J Biol Med, 1982. 55(1): p. 1-10}.