Adenosin Trifosfato: molteplici ruoli di una molecola antica (parte 2^ – ATP come Neurotrasmettitore)

Abstract

Il presente articolo segue la prima parte, pubblicata su Tuttosteopatia.it il 4 luglio, dal titolo: Adenosin Trifosfato: molteplici ruoli di una molecola antica (parte 1^ – ATP extramitocondriale).

Oltre al ruolo chiave di moneta di scambio universale dell’energia chimica, l’ATP è noto quale neurotrasmettitore del Sistema Nervoso Autonomo, co-rilasciato, ad esempio, insieme a noradrenalina (NA) dalle varicosità nervose simpatiche _[1], capace di evocare il segnale neurale. ATP è rilasciato dai terminali dei nervi sensoriali afferenti primari a livello del midollo spinale, nella via centrale del dolore, e agisce da co-trasmettitore anche nel sistema nervoso centrale (SNC) con glutammato, noradrenalina (NA), GABA, acetilcolina e dopamina. Dopo il rilascio da neuroni e cellule non neuronali l’ATP subisce una rapida idrolisi enzimatica a AMP e Adenosina da parte di ecto-nucleotidasi. Le azioni co-trasmettitoriali dell’ATP e dei suoi metaboliti sono responsabili della cosiddetta trasmissione purinergica (chimicamente l’Adenina è una purina), nella quale essi operano tramite recettori specifici sotto forma di canali ionici (sottotipo P2X e P1) o recettori G protein-accoppiati (sottotipo P2Y), ampiamente espressi nel SNC _[1].

La trasmissione purinergica regola la forza sinaptica neuronale, la costrizione/rilasciamento dei vasi sanguigni, la differenziazione degli oligodendrociti e la mielinizzazione. Infatti gli oligodendrociti sono le cellule che nel SNC producono la mielina, il rivestimento lipidico di alcune fibre nervose che permette la trasmissione veloce degli impulsi nervosi. Rispondendo all’ATP che essi stessi rilasciano, gli astrociti nel SNC mediano la comunicazione intercellulare attraverso recettori metabotropici P2Y (sottotipo P2Y1) la cui attivazione innesca un aumento del calcio intracellulare. La segnalazione dovuta ad ATP rilasciato dalle fibre nervose durante l’attività elettrica tra neuroni, astrociti e precursori degli oligodendrociti (OPC) è un punto chiave di regolazione della migrazione, proliferazione e differenziazione degli OPC tramite i P2Y1 e P2X7 e pertanto del processo chiave della mielinizzazione _[2].

Vi è interesse per la fisiologia e fisiopatologia della co-trasmissione purinergica. Essa media la neuromodulazione della proliferazione, il differenziamento e la morte cellulare, ma è anche implicata in funzioni cognitive e superiori. L’adenosina è implicata nel fenomeno dell’emicrania: durante l’attacco il suo livello ematico aumenta del 47 %. Essa è altresì uno dei correlati sonnogenici molecolari: la conversione ATP/adenosina regolerebbe i cicli sonno-veglia. Studi mostrano un’aumentata co-trasmissione di nucleotidi adenilici in condizioni patologiche. Traumi, ischemia e ictus causano rilascio di ATP da parte di varie cellule del SNC, rilascio che può agire in parte aggravando il danno neuronale, in parte come meccanismo protettivo. Il recettore coinvolto nei disturbi del SNC sembra essere il sottotipo P2X7: suoi  antagonisti sono allo studio per il trattamento di malattie neurodegenerative come Alzheimer, Huntington, sclerosi multipla e SLA _[1].

Ci sono prove chiare del rilascio esocitotico vescicolare di ATP da parte dei nervi. Inoltre sono noti molti meccanismi non-vescicolari di ATP rilascio da parte delle cellule non neuronali, che possono avere una gamma più ampia di funzioni di rilascio sinaptico . Esiste nel Sistema nervoso una comunicazione attività-dipendente tra le fibre nervose e le cellule gliali mielinizzanti, e questo ha stimolato la ricerca di meccanismi di rilascio di ATP da assoni e altre regioni nonsinaptiche. Questa versione ATP nonsynaptic e nonvesicular è un nuovo meccanismo per il rilascio attività-dipendente di neurotrasmettitore da assoni , con particolare rilevanza per l’ATP e la segnalazione dei neuroni – glia _[3].

Sappiamo che la produzione di ATP è strettamente correlata al consumo di ossigeno. La capacità di maneggiare l’ossigeno in sede ectopica rispetto al mitocondrio come avviene nel segmento esterno del bastoncello retinico (OS) è un meccanismo causativo primario per la generazione di specie reattive dell’ossigeno direttamente all’interno dell’OS. Ciò rappresenta un potenziale pericolo, considerando che la retina è il tessuto che, a parità di peso, consuma la maggior quota di ossigeno del corpo. Infatti, il consumo di ossigeno da parte della catena di trasporto degli elettroni (ETC) è inestricabilmente legato alla produzione di una certa quota di specie reattive dell’ossigeno, che generano a loro volta stress ossidativo: questo, a sua volta, è un noto meccanismo patogenetico per la maggior parte delle patologie neurodegenerative retiniche (retinopatia diabetica e degenerazione maculare senile, AMD) e del sistema nervoso centrale e periferico.
Lo stress ossidativo ha un ruolo importante nella patogenesi della Sclerosi Multipla (MS) _[4].

Le specie reattive dell’ossigeno sono implicate nella demielinizzazione e danno assonale nell’MS, patologia in cui ed è stata dimostrata una inefficacia dei sistemi cellulari di difesa antiossidante nel SNC come causa di danno _[5]. Un declino o danno nel funzionamento della ETC extramitocondriale aumenterebbe la produzione di specie reattive dell’ossigeno, causando stress ossidativo cronico e ipometabolismo, con sbilanciamento della clearance delle proteine danneggiate o invecchiate. Recentemente in un modello di malattia demielinizzante umana, la Charcot-Marie-Tooth 1A, abbiamo mostrato che i neuroni cronicamente demielinizzati reclutano mitocondri nella fibra nervosa energeticamente compromessa e abbiamo ipotizzato che si tratti di un meccanismo inteso a compensare una funzione simil-mitocondriale persa con la demielinizzazione _[6].

• _1. Burnstock, G., Historical review: ATP as a neurotransmitter. Trends Pharmacol Sci, 2006. 27(3): p. 166-76.
• _2. Butt, A.M., ATP: a ubiquitous gliotransmitter integrating neuron-glial networks. Semin Cell Dev Biol, 2011. 22(2): p. 205-13.
• _3. Fields, R.D., Nonsynaptic and nonvesicular ATP release from neurons and relevance to neuron-glia signaling. Semin Cell Dev Biol, 2011. 22(2): p. 214-9.
• _4. Dutta, R., et al., Mitochondrial dysfunction as a cause of axonal degeneration in multiple sclerosis patients. Ann Neurol, 2006. 59(3): p. 478-89.
• _5. Gilgun-Sherki, Y., E. Melamed, and D. Offen, The role of oxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis: the need for effective antioxidant therapy. J Neurol, 2004. 251(3): p. 261-8.
• _6. Ravera, S., et al., Oxydative phosphorylation in sciatic nerve myelin and its impairment in a model of dysmyelinating peripheral neuropathy. J Neurochem, 2013. 126(1): p. 82-92.